肝斑の世界標準の治療といえば3剤併用療法（トレチノイン、ハイドロキノン、ステロイド）が有名ですが、治療が長期にわたることを考えると、副作用が懸念されるステロイドは使いにくい。

2剤併用療法（トレチノイン、ハイドロキノン）をベースにして、補助療法としてトラネキサム酸の内服、ビタミンCの外用を用いるのが、もっとも日本人の肌に合った肝斑治療と言えるでしょう。

肝斑において、日光対策は治療の大前提。

肝斑の発症・進展には、日光暴露が重要な役割を果たしています。「肝斑は光老化のひとつの症状である」という見方すらあるほど。

これまでの対策で不十分だったからこそ、肝斑が発症しているという現実をまず認めたうえで、もう一段強化する必要があります。

• 対策が不十分だったから、肝斑ができたことを認識する
• 紫外線量の多い時間帯（10時〜14時）は外出しない
• 止むを得ず外出するときは、その前に日焼け止めを塗る
• 日焼け止め以外の対策（日傘、帽子、衣服、サングラスなど）も取り入れる

もし、ここまでは無理と思われたら、治療せず、肝斑はメイクでカバーすることを考えた方がいいでしょう。

肝斑治療における日焼け止めの重要性は非常に高く、以下のような点が重要です：

１　予防と治療の基本：
⚪️日焼け止めは肝斑の予防と治療の両方において最も基本的で重要な要素です。
⚪️UVAとUVBの両方から保護する広域スペクトルの日焼け止めを使用することが推奨されます。

２　SPF（Sun Protection Factor）とPA：
⚪️SPF30以上、PA+++以上の日焼け止めを選択することが望ましいです。
⚪️より高いSPFとPAの製品を使用することで、さらなる保護効果が期待できます。

３　可視光線からの保護：
⚪️最新の研究では、可視光線も肝斑の悪化に関与する可能性が示唆されています。
⚪️酸化鉄を含む色付きの日焼け止めは、可視光線からも保護する効果がありますが、日本で製造販売される日焼け止めは酸化鉄を含んでいても可視光線防御には十分ではなく、この意味で推奨できる日焼け止めはありません。
⚪️可視光線からの保護のためには、抗酸化療法（ビタミンE+Cなど）を推奨します。

４　適切な使用方法：
⚪️顔全体に十分な量（顔＋首で1/2ティースプーン）を塗布することが重要です。
⚪️2-3時間おきに塗り直すことが推奨されます。特に、汗をかいたり、水に触れた後は必ず塗り直しましょう。

５　年中使用の重要性：
⚪️肝斑は季節を問わず悪化する可能性があるため、一年を通して日焼け止めを使用することが大切です。
⚪️曇りの日でも紫外線が降りそそぐため、毎日の使用が推奨されます。

６　他の治療法との併用：
ハイドロキノンやトレチノインなどの外用薬と併用することで、治療効果を高めることができます。

７　物理的な日焼け対策：
日焼け止めだけでなく、帽子やサングラス、日傘の使用も併せて行うことが効果的です。

８　敏感肌への配慮：
敏感肌の方は、肌に刺激を与えにくいミネラルベースの日焼け止めを選択しましょう。

９　定期的な受診：
定期的に皮膚科、美容皮膚科を受診し、肝斑の状態をチェックすることが大切です。

適切な日焼け止めの使用を肝斑治療の中心に据えることで、より効果的な治療と再発予防が可能となります。

肝斑の色をうすくするもっとも有効な美白剤はハイドロキノン。そして3剤併用療法（トレチノイン、ハイドロキノン、ステロイド）として使用するのが、世界的にはスタンダードであり、もっとも有効な治療法とされています。

ただし、ステロイドを長期に使用すると、酒さ様皮膚炎（ステロイド酒さ）が生じるリスクがあります。そのため当院では、ステロイドを除いた2剤併用療法（トレチノイン、ハイドロキノン）を肝斑治療のベースにしています。

ハイドロキノンやトレチノインは、いずれも刺激性があり、医師の適切な指導の下で使う必要があります。

トレチノインは肝斑治療に広く使用されている有効な治療法の1つです。

メカニズム:

⚪️チロシナーゼ転写の抑制
⚪️表皮ケラチノサイト代謝と turnoverの促進
⚪️メラノソームの輸送とメラニン損失の減少
⚪️他の外用薬の経皮吸収促進


単剤での効果:

⚪️0.1%トレチノインクリームで68%の患者が改善(24週間使用後)
⚪️0.05%トレチノインでMASIスコアが32%改善(10ヶ月使用後)


合剤での効果:

⚪️ハイドロキノン、コルチコステロイドとの3剤併用療法(TC)が最も効果的
⚪️TCで77%の患者が完全またはほぼ完全に改善(8週間使用後)


副作用:

⚪️紅斑、落屑、灼熱感、乾燥、そう痒などの刺激症状が高頻度で出現
⚪️0.05%に比べ0.1%でより強い副作用


他の使用法:

⚪️ハイドロキノンとの2剤併用でも効果あり
⚪️ケミカルピーリングとの併用も効果的


トレチノインは肝斑に対して高い効果を示しますが、濃度や使用法を適切に選択し、副作用に注意しながら使用することが重要です。

１　ハイドロキノン単独またはレチノイドとコルチコステロイドとの併用(トリプルコンビネーション)が、最も効果的でエビデンスの高い治療法とされています。

２　ハイドロキノンは4-5%の濃度で使用され、チロシナーゼ阻害により色素沈着を抑制します。

３　トリプルコンビネーション(ハイドロキノン4%、トレチノイン0.05%、フルオシノロンアセトニド0.01%)は、単剤よりも効果が高く、8週間で26%の患者で完全な消失が見られました。

４　ハイドロキノンの主な副作用は刺激感で、まれに外因性組織褐変症のリスクがあります（注：日本人では発症例はありません）。

５　他の治療法(化学ピーリング、レーザー、経口トラネキサム酸など)も検討されていますが、ハイドロキノンほど効果や安全性のエビデンスは確立していません。

６　日焼け止めの使用は非常に重要で、可視光線からの保護も推奨されています。

７　維持療法として、ハイドロキノンを週2回程度に減量したり、他の薬剤と組み合わせる方法が提案されています。

したがって、ハイドロキノンを含むトリプルコンビネーション療法が、現時点で最も効果的な肝斑の治療法と考えられています（注：当院ではステロイドを抜いたハイドロキノン＋トレチノインの２剤併用治療を勧めています）。

トランサミン（トラネキサム酸）は、近年世界的に肝斑治療において注目を集めている薬剤です。元々は抗線溶薬として開発されましたが、その色素沈着抑制効果が発見され、肝斑治療に応用されるようになりました。

肝斑治療におけるトランサミンの主な作用機序は以下の通りです：
⚪️プラスミノーゲン/プラスミン系の阻害：これにより、メラノサイトの活性化を抑制します。
⚪️メラニン生成の抑制：チロシナーゼ活性を直接的に阻害します。
⚪️血管新生の抑制：肝斑部位の微小血管を減少させる効果があります。
⚪️抗炎症作用：皮膚の炎症を軽減し、間接的にメラニン生成を抑制します。


トランサミンは経口投与、局所塗布、マイクロニードリングやイオン導入などの経皮的投与など、様々な方法で使用されます。

経口投与に関する研究結果：
●Del Rosarioらの研究（2018年）では、1日500mgの経口トランサミン酸を12週間投与した結果、プラセボ群と比較して有意なMASI（Melasma Area and Severity Index）スコアの改善が見られました。
●Karnらの研究（2012年）では、1日500mgの経口トランサミン酸投与で、12週間後にMASIスコアが70%改善しました。
●Tanらの研究（2017年）では、経口トランサミン酸とトリプルコンビネーション療法（ハイドロキノン、トレチノイン、ステロイド）の併用で、69%のMASI改善が見られました。

局所塗布やその他の投与方法に関しても、いくつかの研究で有効性が報告されています。


トランサミンの利点：
⚪️比較的安全性が高く、重篤な副作用が少ない。
⚪️経口投与が可能で、使用が容易。
⚪️他の治療法と併用可能。


注意点：
●血栓症のリスクがあるため、血栓性疾患の既往がある患者には禁忌。
●長期使用の安全性に関するデータがまだ十分ではない。
●妊娠中の使用に関しては慎重な判断が必要。


トランサミンは単独療法としても、また他の治療法（外用治療やレーザー治療など）との併用療法としても有望な選択肢となっています。しかし、個々の患者の状態や他の健康上の問題を考慮し、医師の指導のもとで適切に使用する必要があります。また、肝斑治療においては、日焼け止めの使用など、適切な紫外線防御策を併用することが重要です。

ビタミンCの効果は、ハイドロキノンには劣るものの、副作用が少なく使いやすいため、ハイドロキノンが使えない場合の代替薬というのが、最近の総説の評価。


肝斑治療の外用薬は、レチノイドにしてもハイドロキノンにしても刺激性があるため、使いやすいビタミンC製剤があれば、それを外用薬のベースにすることをおすすめします。

ビタミンCの局所使用は、肝斑治療の選択肢の一つとして検討されています。主な要点は以下の通りです:

⚪️ビタミンCは銅イオンをキレート化することで、メラニン生成を抑制する作用があります。
しかし、肝斑治療における有効性については研究結果が一定していません:

●Huh et alの研究では、ビタミンCイオン導入と蒸留水イオン導入を比較し、有意な改善は見られませんでした。
●Espinal-Perez et alの研究では、5% L-アスコルビン酸と4%ハイドロキノンを比較し、ハイドロキノンの方が優れた結果を示しました(93% vs 63%の改善)。
●ただし、副作用はハイドロキノン群の方が多く見られました(69% vs 6%)。

⚪️ビタミンCは単独使用よりも、他の美白成分と組み合わせて多くは使用されています。
⚪️マイクロニードリングとビタミンCの併用療法は、単独使用よりも効果が高い可能性が示唆されています。

以上より、ビタミンCは肝斑治療の補助的な選択肢として考えられますが、単独での効果は限定的な可能性があります。他の治療法との併用や、副作用の少ない代替治療として検討する価値はあります。

•  肝斑(1)
  なぜ肝斑ができるかわかりきっていないが、リスクファクターとして
  ・紫外線や可視光線への暴露
  ・遺伝的素因
  ・妊娠 ・女性ホルモンの投与
  が挙げられる。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月21日)
  

• 肝斑(2)
  肝斑の症状は慢性に経過し、治療も難しい。治療を中断したり、日光への暴露でしばしば再発する。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月22日)

• 肝斑(3)
  （完治を目指すのではなく）今の症状を少しでも改善すること、そして再発を防ぐことを治療のゴールとすべき。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月23日)

• 肝斑(4)
  美白剤は肝斑治療のゴールドスタンダードとされ、ハイドロキノンがもっとも多く用いられ、また世界中でエビデンスが積み重ねられている。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月24日)

• 肝斑(5)
  美白剤
  臨床試験ではハイドロキノン3～4％で結果が出ているが、日焼け止めを併用することの重要性も示されている。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月25日)

• 肝斑(6)
  美白剤
  20％アゼライン酸は、4％ハイドロキノンとの比較試験で同等の結果を出している。ただし刺激症状はアゼライン酸の方が強いという評価。
  （補足：刺激反応はアゼライン酸の方が強いというのは意外！）
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月26日)

• 肝斑(7)
  美白剤
  ビタミンCのイオン導入は、精製水を使った導入と効果は変わらなかった。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月27日)

• 肝斑(8)
  美白剤 5％ビタミンC外用液は、ハイドロキノンより副作用の出現は少ないが、効果は4％ハイドロキノンに劣った。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月28日)

• 肝斑(9)
  美白剤
  ルシノールは基材との比較で、8週間使うことで肝斑の色味の改善が報告されている。リポソームでくるむことで、刺激症状は緩和された。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月29日)

• 肝斑(10)
  レチノイド
  レチノイドは、メラニンの合成と表皮細胞への分配を阻害する。また表皮ターンオーバーを促進することで、メラニンの排泄を早めるとともに他の外用剤の浸透を高める。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年11月30日)

• 肝斑(11)
  レチノイド
  0.1%トレチノインを40週使用した試験では、68％で肝斑は改善を示した。ただし、24週までは改善を認めず、88%で刺激症状の副作用を生じた。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月1日)

• 肝斑(12)
  レチノイド
  アダパレン0.1%(ディフェリン)と0.05%トレチノインの肝斑に対する比較試験では、効果は同等で、トレチノインの方が副作用が強かった。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月2日)

• 肝斑(13)
  レチノイド
  2種類のレチノールを含むコスメ、ネオレチンの肝斑への効果を見る臨床試験では、74%で改善を認め、また副作用の出現は28例中3例にとどまった。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月3日)

• 肝斑(14)
  紫外線だけでなく可視光線まで防ぐ日焼け止めを4%ハイドロキノンと併用した群の方が、紫外線だけを防ぐ日焼け止めをハイドロキノンと併用した群より、肝斑は見た目だけでなく組織検査でも改善していた。
  （補足：肝斑なら、「色付き」日焼け止め！）
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月4日)

• 肝斑(15)
  トラネキサム酸外用（塗り薬や皮内注射）は、最近研究が進むが、結果はさまざま（効いたとするものもあれば、無効とするものもある）。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月5日)

• 肝斑(16)
  トラネキサム酸外用（塗り薬や皮内注射）での、マイクロニードリングと皮内注射の比較では、有意差はないが、マイクロニードリングの方が効果的かもしれない。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月6日)

• 肝斑(17)
  トラネキサム酸外用（塗り薬や皮内注射）の副作用は、ハイドロキノンよりはマイルド。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月7日)

• 肝斑(18)
  3剤併用療法（ハイドロキノン、レチノイド、ステロイド）は、肝斑に対する安全で効果的な治療とされる。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月8日)

• 肝斑(19)
  3剤併用療法（ハイドロキノン、レチノイド、ステロイド）は、3剤のうちのどの2剤の組み合わせより有効（どれも欠かせないということ）。3剤では77％で肝斑は完全ないしほぼ消失したが、2剤の組み合わせでは最大47％。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月9日)

• 肝斑(20)
  569例で3剤併用療法（ハイドロキノン、レチノイド、ステロイド）の安全性と効果を検証した12ヶ月の臨床試験で、副作用のために試験を中断した人は2.5％だった。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月11日)

• 肝斑(21)
  ほとんどの肝斑の臨床研究では、客観的な評価ができていないため、議論がまとまらない。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月12日)

• 肝斑(22)
  ケミカルピーリング
  グリコール酸ピーリングの臨床研究がいくつかあるが、外用療法以上の結果は残せていない。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月13日)

• 肝斑(23)
  ケミカルピーリング
  グリコール酸ピーリングを肝斑治療に加えた場合、色素沈着のリスクが増えることに留意。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月14日)

• 肝斑(24)
  ケミカルピーリング
  サリチル酸ピーリングでは有意な治療効果は得られていない。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月15日)

• 肝斑(25)
  ケミカルピーリング
  サリチル酸とマンデル酸を組み合わせたピーリングは、敏感肌、色の濃い肌タイプの人にとってより安全な選択肢になる。マンデル酸は分子量が大きく、皮膚への浸透が安定しているため、刺激になりにくい。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月16日)

• 肝斑(26)
  ケミカルピーリング
  トリクロロ酢酸(TCA)ピーリングは、色の濃い肌タイプの人に使われているが、ランダム化比較試験のエビデンスがない。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月17日)

• 肝斑(27)
  IPL
  肝斑に対する光治療の効果を見る臨床試験の結果はさまざま。再発を防ぐためにハイドロキノンまたは3剤併用療法と組み合わせるのがよい。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月18日)

• 肝斑(28)
  レーザートーニング
  最近、低出力のヤグレーザー、「レーザートーニング」と称される、が肝斑治療によく使われるようになった。
  （補足：レーザートーニングという言葉が総説にも登場。）
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月19日)

• 肝斑(29)
  レーザートーニング
  トラネキサム酸の内服と組み合わせた方が、トーニング単独より効果的。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月20日)

• 肝斑(30)
  レーザートーニング
  低濃度のハイドロキノンより効果は高いが、白斑のリスクがある。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月21日)

• 肝斑(31)
  パルス色素レーザー
  肝斑の再発率を抑えた唯一の治療。肝斑の血管病変をターゲットにしている。
  （補足：肝斑の血管を叩くことは、より病態の本質に迫っているのかもしれない。）
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月22日)

• 肝斑(32)
  トラネキサム酸内服
  標準的な外用療法が効かない時に最も効果を発揮する。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月23日)

• 肝斑(33)
  トラネキサム酸内服
  内服量は1日500～1,500mg。最も一般的なのは1回250mg、1日2回。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月24日)

• 肝斑(34)
  トラネキサム酸内服
  副作用で多いのは、胃腸障害、過少月経、頭痛、筋肉痛など。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月25日)

• 肝斑(35)
  トラネキサム酸内服
  深部静脈血栓症のリスクがあるため、血栓傾向のリスクファクターをチェックすべき。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月26日)

• 肝斑(36)
  トラネキサム酸内服
  組織学的検査から、表皮ではメラニン（色味）の減少、真皮では（炎症に関わる）肥満細胞、血管の減少が証明される。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月27日)

• 肝斑(37)
  トラネキサム酸内服
  最近のメタ分析では、有効性は、トラネキサム酸の内服＞皮内注射＞外用の順。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月28日)

• 肝斑(38)
  飲む日焼け止め（ファーンブロック）
  ランダム化比較試験では、有効性は示せなかった。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月29日)

• 肝斑(39)
  レビュー論文の結論！
  ハイドロキノン外用は、もっとも幅広く検証され、理論的には副作用もあるが、多くの臨床試験で高い安全性が実証されている。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月30日)

• 肝斑(40)
  レビュー論文の結論！
  3剤(ハイドロキノン+トレチノイン+ステロイド)併用療法は、もっとも効果的な治療法であり続けている。少なくとも12ヶ月までの使用の安全性は確立されている。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2022年12月31日)

• 肝斑(41)
  レビュー論文の結論！
  再発率は、治療開始時の肝斑の重症度にもっとも関連している。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2023年1月1日)

• 肝斑(42)
  レビュー論文の結論！
  肝斑の治療には、SPF30以上の日焼け止めを使うことは必須。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2023年1月2日)

• 肝斑(43)
  レビュー論文の結論！
  肝斑の治療には、可視光線も防御できるよう酸化鉄を含む日焼け止めを使うことが推奨される。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2023年1月3日)

• 肝斑(44)
  レビュー論文の結論！
  トラネキサム酸の外用はハイドロキノンと比較して有用性を示せていないが、トラネキサム酸を併用したマイクロニードリング（ダーマペン）では有望な結果が出ている。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2023年1月4日)

• 肝斑(45)
  レビュー論文の結論！
  ビタミンCの外用は、ハイドロキノンが使えないとき、代りとして使うことができる。
  Am J Clin Dermatol.
  2020;21:173-225  (2023年1月5日)

1) Melasma Treatment: An Evidence-Based Review.
McKesey J,et al
Am J Clin Dermatol
2020;21(2):173-25

2) Melasma treatment: a systemic review
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3) An update on new and existing treatments for the management of melasma
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4) Update on melasma - Part I: Pathogenesis
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5) Update on melasma - Part II: Treatment
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14) メラニンからみた美容皮膚科学　美白剤の展望
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